Хиндемит родился в городе Ханау в семье ремесленника и с девяти лет получал уроки игры на скрипке. В 1908 году он поступил во франкфуртскую консерваторию Хоха, где, помимо скрипки, занимался также композицией и дирижированием. В это время Хиндемит часто играет в различных струнных квартетах, исполняя партию второй скрипки (в дальнейшем — альта). Хиндемит достиг больших успехов как скрипач, и в 1915 году ему было предложено место концертмейстера в оркестре Франкфуртской оперы, где он и играл до 1923 года. В 1921 году он основал «Амар-квартет», в котором исполнял партию альта. Квартет много гастролировал по Европе и просуществовал до 1929 года.

В 1922 году несколько сочинений Хиндемита впервые были исполнены на Всемирных днях музыки в Зальцбурге и привлекли внимание общественности. На следующий год он приступил к обязанностям организатора Фестиваля современной музыки в Донауэшинген, где он продвигал сочинения ведущих авангардных композиторов эпохи начиная с Арнольда Шёнберга и Антона Веберна. В 1927 Хиндемита пригласили преподавать композицию в Берлинской Высшей школе музыки. В 1930-е годы Хиндемит посетил Каир и Анкару, неоднократно бывал с гастролями в США, где имел большой успех как альтист. Отношения Хиндемита с нацистским режимом были сложными. Его музыка вызывала противоречивые чувства: нацистская критика относила её к «дегенеративному искусству» (в основном это относилось к ранним сочинениям композитора, таким как опера «Святая Сусанна»), а 6 декабря 1934 года министр пропаганды Йозеф Геббельс в своей речи публично назвал Хиндемита «атональным шумовиком». Другие придерживались мнения, что образ Хиндемита как нового современного композитора (к тому времени уже перешедшего к более традиционным методам сочинения) может продвигать Германию в глазах мировой общественности. Эта позиция заявлена в письме Вильгельма Фуртвенглера в защиту Хиндемита, опубликованном в 1934 году. Дискуссия вокруг статуса Хиндемита продолжалась в течение нескольких лет, и в конце концов он в 1938 году переехал в Швейцарию.

В 1935 году во время визита Хиндемита в Анкару Мустафа Кемаль Ататюрк обратился к нему с просьбой предложить план реорганизации системы музыкального образования в Турции и подготовить материал для «Универсальной образовательной программы турецкой полифонической музыки» для всех музыкальных заведений. Хиндемит успешно справился с этой задачей. Существует мнение, что этот проект поддерживался нацистским режимом для внедрения немецких взглядов на музыку (сам Хиндемит говорил, что чувствует себя послом немецкой культуры). Хиндемит решил не оставаться в Турции на длительное время, как это сделали многие другие эмигранты. Тем не менее, он оказал огромное влияние на развитие музыкальной жизни в этой стране. Во многом именно благодаря его усилиям в Анкаре была открыта консерватория. До сих пор турецкие музыканты помнят и уважают Хиндемита.

В 1940 году Хиндемит перебрался в США. К этому же периоду относится начало разработки его собственного музыкального языка и педагогической системы. По мнению музыкальных критиков (в частности, Эрнеста Ансерме), сочинения Хиндемита этого времени находятся под явным влиянием его собственной теории. Педагогическую деятельность в США Хиндемит вёл в Йельском университете, а также в Гарварде (на основе курса своих лекций он впоследствии создал книгу «Мир композитора»). В 1946 году Хиндемит получил гражданство США, однако в 1953 вернулся в Европу и поселился в Цюрихе, где преподавал в университете. В это время он делает многочисленные записи в качестве дирижёра, в основном своих собственных сочинений.

Хиндемит умер в 1963 году во Франкфурте-на-Майне от острого панкреатита.

Хиндемит — один из крупнейших немецких композиторов своего времени. Глубоко откликаясь на современную эпоху, Хиндемит искал внесубъективных форм выражения этого отклика и держался в стороне от музыкальной моды, в том числе — от додекафонии. Его ранние работы написаны в позднеромантическом стиле, в дальнейшем композитор обращается к экспрессионистской манере сочинения, отчасти в стиле раннего Арнольда Шёнберга, а в 1920-е годы — к сложному контрапунктическому стилю. Часто этот период в творчестве Хиндемита называют «неоклассическим», но его сочинения этого времени сильно отличаются от работ Стравинского, по отношению к которому обычно применяется этот термин. Манера письма Хиндемита скорее приближается к контрапунктическому языку Баха, чем к ясности классицизма Моцарта.

Этот новый стиль прослеживается в серии работ под названием «Kammermusik» (камерная музыка), создававшихся в период с 1922 по 1927 год. Каждая из этих пьес написана для небольшого инструментального ансамбля, часто необычного по составу (например, Kammermusik № 6 — это концерт для виолы д’амур — инструмента, не использовавшегося в музыке со времён эпохи барокко. Надо сказать, что сам Хиндемит прекрасно владел этим инструментом). В течение своей творческой карьеры Хиндемит неоднократно обращался к нестандартным составам, например, в 1949 году он написал сонату для контрабаса и фортепиано.

В 1930-е годы Хиндемит от камерной музыки переходит к сочинениям для большого оркестра. В 1933-35 он пишет одну из своих самых известных опер — «Художник Матис», в основе сюжета которой — жизнь художника Маттиаса Грюневальда. Эта опера пользуется большим уважением среди музыкантов, но, как и большинство других опер XX века, редко ставится на сцене. (Одна из постановок была осуществлена в 1995 году Нью-Йоркским оперным театром ). В этой опере Хиндемит попытался объединить неоклассицизм ранних работ и народную музыку. В дальнейшем музыку из оперы «Художник Матис» Хиндемит использовал в одноимённой симфонии, которая стала одним из самых известных сочинений композитора.

Подобно Курту Вейлю и Эрнсту Кшенеку, Хиндемит обращался к т. наз. «публичной» музыке (нем. Gebrauchsmusik) — музыке, предназначенной отразить какое-либо политическое или социальное событие, часто написанной для исполнения любителями. Один из известных примеров такого сочинения в творчестве Хиндемита — «Траурная музыка» (Trauermusik), написанная в 1936 году. Хиндемит готовился к концерту на BBC, когда узнал о смерти английского короля Георга V. Буквально за несколько часов композитор написал по этому поводу небольшую пьесу для альта и струнных и исполнил её в тот же день.

Возможно, самое известное и часто исполняемое оркестровое произведение Хиндемита — «Симфонические метаморфозы тем Вебера», написанные в 1943 году. В этом сочинении композитор использовал темы из фортепианной музыки Карла Марии фон Вебера и переработал их так, что каждая часть произведения оказывается основанной на одной теме.

В 1951 году Хиндемит сочиняет «Симфонию in B» для духового оркестра. Она была написана для исполнения американским духовым оркестром «Pershing’s Own». 5 апреля того же года состоялась премьера симфонии в исполнении этого оркестра под управлением самого Хиндемита. Это сочинение — образец «позднего», строго контрапунктического периода творчества Хиндемита. «Симфония in B» — одно из основных произведений в репертуаре духовых оркестров и по сей день.